近年來,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑類藥物市場增長迅速,與SGLT2抑制劑類藥物一起構成了糖尿病市場擴容的最大推動力。2015年,GLP-1受體激動劑類藥物市場容量達到40億美元,五年年均增長率超過30%。

GLP-1源于胰島血糖素原,是后者轉錄后加工形成的4個成熟肽段之一,含有7-37、7-36兩種形式,以7-37為主。但GLP-1半衰期只有3~5min,體內DPP-Ⅳ從第8位丙氨酸的C端切斷,失去生物活性。

由于天然GLP-1半衰期太短,不具備成藥性,因而延長半衰期就成為GLP-1受體激動劑類藥物開發的主要技術創新點。艾塞那肽、利拉魯肽的出現,使得GLP-1藥物真正應用到臨床,并培育了一個十億美元級別且快速發展的細分市場。

GLP-1具有多種生理功能:血糖依賴性促進胰島素分泌、?;ひ鵲害孿赴?、延遲胃排空降低食欲等。作為一種安全的降糖藥物,GLP-1沒有低血糖風險,且能明顯減輕體重。近兩年,相繼證實利拉魯肽、索瑪魯肽有心血管獲益的作用。胰島素治療通常有增加體重、低血糖風險的劣勢,GLP-1受體激動劑類藥物剛好滿足了這些臨床需求。

國內外至少有20多個在研的GLP-1受體激動劑類新藥,本文只對主要的產品及國內部分產品進行分析解讀。

市場格局
新藥市場更疊前赴后繼

成熟的GLP-1受體激動劑類藥物包括已上市的艾塞那肽、利西拉來、利拉魯肽、阿必魯肽、度拉魯肽和即將上市的索瑪魯肽。

GLP-1藥物的主要競爭點包括給藥頻率、降糖效果、減輕體重作用以及免疫原性等。艾塞那肽的主要劣勢是免疫原性強,阿必魯肽則在降糖效果和減輕體重作用方面都明顯弱勢。

反映到市場方面,艾塞那肽最早上市,但被利拉魯肽蓋了風頭;阿必魯肽作為第一個一周一次的長效GLP-1(不考慮艾塞那肽微球制劑),但表現遠不如后來的度拉魯肽。

除此之外,慢病用藥GLP-1藥物的心血管風險也備受關注,德谷胰島素就因為心血管風險的顧慮被FDA延遲批準。利拉魯肽、索瑪魯肽近兩年相繼被證實存在心血管獲益作用,這在鞏固諾和諾德市場地位的同時,也利于GLP-1受體激動劑類藥物整體市場的快速擴容。

<<<1>>>艾塞那肽(Byetta,Bydureon)企業:阿斯利康

艾塞那肽(Byetta)于2005年上市,為全球首個GLP-1類似物。其是來自蜥蜴的GLP-1,因不存在人DPP-Ⅳ酶切位點,半衰期明顯延長,但仍需每天給藥兩次,同時由于與人GLP-1只有53%同源性,免疫原性較強。

在利拉魯肽于2009年上市后,艾塞那肽產生銷售斷崖。后續推出了艾塞那肽微球緩釋制劑(Bydureon),銷售額略有上升,2015年合計銷售額9億美元左右。

<<<2>>>利拉魯肽(Victoza)企業:諾和諾德

諾和諾德開發了獨特的脂肪酸鏈修飾技術,地特胰島素、利拉魯肽、德谷胰島素、索瑪魯肽均基于該技術平臺開發。

利拉魯肽與人GLP-1同源性達到97%,給藥頻率為一天一次,上市后迅速占領市場,統治GLP-1市場至今,2015年銷售額達到27億美元。

LEADER研究顯示,利拉魯肽使得心血管死亡風險降低22%。這是繼恩格列凈之后第二個顯示具有心血管受益作用的降糖藥物,有助于鞏固市場地位。

<<<3>>>索瑪魯肽(未上市)企業:諾和諾德

索瑪魯肽同樣基于脂肪酸鏈修飾技術,在利拉魯肽的基礎上進一步優化,并在第8位引入非天然氨基酸Aib,避免被DPP-Ⅳ酶切,給藥頻率達到一周一次。

諾和諾德傾盡全力欲將索瑪魯肽打造為best-in-class藥物,延長半衰期同時開發口服版本的索瑪魯肽。2016年9月,SUSTAIN6研究結果揭曉,索瑪魯肽成為第三個具有心血管獲益作用的降糖藥物。

前有利拉魯肽引領,后有索瑪魯肽護航,諾和諾德志在捍衛GLP-1受體激動劑類藥物市場的領袖地位。同時,諾和諾德將利拉魯肽與德谷胰島素制成復方制劑,已在日本、歐洲等地上市。

<<<4>>>利西拉來(Lyxumia)企業:賽諾菲

利西拉來為賽諾菲旗下產品,基于與甘精胰島素同樣的設計原理,C端融合了6個賴氨酸(甘精胰島素為B鏈末端融合了2個精氨酸):堿性氨基酸的引入使得多肽的等電點升高至接近皮下pH值,皮下注射后形成沉淀緩慢釋放。

利西拉來上市之路歷時多年,銷售額卻微乎其微。賽諾菲對利西拉來本來寄予厚望,重點推進甘精胰島素/利西拉來復方制劑,并使用了重金購買的優先審評券,可惜又一次被FDA延遲批準時間,美國市場的先發優勢得而復失。

<<<5>>>度拉魯肽(Trulicity)企業:禮來
<<<6>>>阿必魯肽(Tanzeum)企業:GSK

一周一次的長效GLP-1受體激動劑類藥物已經陸續上市,禮來開發的度拉魯肽是繼艾塞那肽、阿必魯肽(葛蘭素史克旗下產品)之后第三個一周一次的GLP-1受體激動劑類藥物,也是目前銷售表現最好的同類藥物。

幾種藥物相比,艾塞那肽免疫原性太強;阿必魯肽在降糖效果、減輕體重作用方面均弱于利拉魯肽和度拉魯肽,銷售表現平平。

度拉魯肽2015年銷售額2.5億美元,但后續很快將面臨索瑪魯肽的挑戰。

在研藥物
長效藥物開發為主基調
<<<1>>>艾本那肽特點:白蛋白偶聯(非融合)

艾本那肽最初由美國康久化學(Conjuchem)開發,后河北常山藥業買斷該項目,目前處于Ⅱ期臨床階段。從康久化學的企業名稱就能看出來,其核心技術是化學偶聯修飾,艾本那肽采用白蛋白達到長效作用,但不同于阿必魯肽,白蛋白的結合采用化學偶聯方法。

考慮到同類藥物阿必魯肽的弱勢臨床效果,不知艾本那肽能否突圍。

<<<2>>>Efpeglenatide特點:Fc偶聯(非融合)技術

Efpeglenatide為一周一次用藥,由韓美開發,2015年被賽諾菲買斷(與一周一次胰島素一起),合同總金額達到42億美元。韓美的長效技術與度拉魯肽一樣基于Fc,但采用體外化學偶聯而非融合的技術途徑,稱為LAPS(long-acting protein/peptide discovery)。Fc與GLP-1可由大腸桿菌分別表達,體外完成偶聯。

賽諾菲分外重視糖尿病市場。隨著甘精胰島素類似藥相繼進場,賽諾菲先是開發甘精胰島素U300(Toujeo替代策略)抑制對手的進攻,隨后布局新一代降糖藥物:與Mankind合作銷售吸入胰島素,落寞收場后很快投入巨資到韓美的LAPS胰島素與GLP-1。盡管技術有一定創新性,但隨著度拉魯肽、索瑪魯肽的強勢進入,處于相對前期的LAPS產品線能否幫助賽諾菲鞏固市場地位還很難說。

<<<3>>>Glymera特點:彈性蛋白融合技術

Glymera由PhaseBio開發,采用彈性蛋白融合技術ELPs。彈性蛋白有一種獨特性質,存在相變溫度:超過該溫度,蛋白形成沉淀;低于該溫度,蛋白溶解,該過程是可逆的,蛋白因而可以保持穩定。通過設計相變溫度低于體溫(37℃),皮下注射后形成沉淀緩慢釋放。

<<<4>>>AB301特點:兩種緩釋技術

AB301由AntriaBio開發,融合了PEG化修飾和PLGA微球兩種緩釋技術,目前尚處于臨床前研究階段?;諭嗉際醯囊恢芤淮我鵲核谹B101已經處于Ⅰ期臨床研究階段。

<<<5>>GX-G6特點:HyFc融合技術

GX-G6由Genexine開發,中國區權益被天士力買斷。GX-G6基于HyFc技術平臺,在普通的Fc融合技術基礎上,對Fc進行了工程化改造:融合了IgG1半衰期長、IgG4無CDC活性、IgD鉸鏈區靈活等優勢,形成了具有更長半衰期、更好安全性的雜合Fc,即HyFc。

<<<6>>艾塞那肽-Fc特點:Fc融合

艾塞那肽-Fc由東方百泰開發,2016年4月向CFDA申請臨床。該產品利用常規的Fc融合技術,但不同于度拉魯肽:GLP-1類似物部分采用了艾塞那肽??悸塹槳請謀舊淼拿庖咴員冉锨?,Fc融合盡管更易規避專利,但除了長效因素外,臨床上可能并不具有明顯優勢。

<<<7>>貝那魯肽特點:速效

貝那魯肽由仁會生物開發,研發過程歷時近20年,于2015年5月申報生產。貝那魯肽是一個比較“奇特”的GLP-1藥物,這是一個速效的GLP-1藥物(餐時)。其結構本身為人GLP-1(7-36),雖然不存在專利問題,但并無明顯的技術創新。速效GLP-1這個概念本身似乎也很難得到市場認可,畢竟GLP-1是間接降糖,作為速效降糖藥與胰島素相比似乎沒有明顯優勢。

總結展望>>>

GLP-1受體激動劑因其無低血糖風險、可減輕體重作用及心腦血管獲益的獨特效果,成為糖尿病市場擴容的最大動力。在給制藥企業帶來豐厚回報的同時,實實在在滿足了糖尿病的臨床未滿足需求。

中國有著全世界最大的糖尿病患者群體,新型降糖藥物開發尤其重要。盡管在原創新藥上仍有巨大差距,但通過技術創新、license in等及早布局biobetter藥物,是一條更具可行性的追趕之路。