編者按


蛋白重組制造在生物醫療領域中能提供關鍵的抗原、抗體或酶等試劑,有著舉足輕重的地位。一直以來,蛋白重組制造相關技術的開發廣受眾多實力雄厚的生物醫藥企業的重視。志道生物CEO張維博士多年致力于從事重組蛋白相關研究,在小分子及生物大分子藥物研發領域有著豐富的經驗。從創立之初,志道生物就將視野聚焦在蛋白重組領域。此次生物谷有幸對張維博士進行了專訪,請他來分享對于蛋白制造產業的認識以及創業路上的精彩故事。

科技創新維護國家安全


生物谷:張博士您好,感謝接受生物谷的專訪。現在大健康產業已經成為全球的熱點,您認為蛋白重組制造技術在這一行業中扮演著怎樣的角色?這方面我國企業與外國企業還存在哪些差距?為什么說存在的差距會威脅到國家安全?

張維:你好,目前生物大健康行業的確已經成為了全球矚目的熱點,就連創業教父級人物喬布斯也預言下一個經濟發展的爆發點也將必然發生在生命大健康行業。在中國,隨著人們生活水平的不斷提高,人們對健康生活的渴求也愈顯迫切起來。大家都知道在生命大健康行業市場中最具投資潛力的幾個細分領域:二代測序;IVD體外診斷;免疫及干細胞治療;生物制藥等。那么這些行業都有哪些特點呢?

首先二代測序市場整個技術流程過程中中關鍵的建庫、捕獲、測序中都需要各種酶或蛋白的參與。絕大多數中國的測序服務企業從國外企業買來測序儀后,后續還需要不斷花高價買來各種建庫及測序的試劑。然而像illumina這類企業,他們的建庫及測序成本是極低的,他們所鼓吹的測序成本已降至1000美金,那是針對咱們測序服務企業,實際他們真正的測序成本可能都不到100美金。其次,從IVD體外診斷來看,目前各大醫院在用的各種生化檢測試劑中,左右這些試劑檢測精度區別的是這些試劑盒中抗原、抗體或酶的質量,這也是往往國產試劑檢測精度不如進口試劑的關鍵所在。再次,從近幾年發展勢頭迅猛的免疫及干細胞治療技術來看,在細胞培養、增生或者激活中起到關鍵作用的也是各種各樣的蛋白細胞因子,而這也是這種治療技術是否成功之關鍵。最后我們看看生物制藥領域,生物藥分子本身就是蛋白質,因此這些分子本身的制造成本和劑型開發成功與否通常與這一新藥開發項目的成敗有直接關系。此外,在生物藥先導分子研發和生產過程中也都不可避免的需要一些酶和蛋白分子的參與。有時候一個關鍵原料酶活性或者成本就可以決定這一個生物藥研發項目的生死。舉個例子,像大家都知道的生物藥胰島素,它的生產工藝中就需要兩種酶的參與,因此,如果那家胰島素生產企業能夠成功掌控這些關鍵原料酶的生產,就能夠在激烈的市場競爭中占據先機。

綜上所述,我想大家也不難看出以上提到的這幾個領域,其核心競爭力就是其上游的各種各樣的核心重組蛋白產品及試劑。國內企業的重組蛋白制造技術及工藝與國外同行還存在著巨大差距。一個小小的關鍵蛋白質產品往往能夠影響著一個行業鏈條的發展,而這些核心產品又往往被牢牢的掌控在國外企業的手中,因此相關行業的話語權、議價權和利潤制高點都被國外企業所占據。盡管蛋白相關的產品處于整個精準醫療大健康行業的上游,但正是這個上游牢牢牽動著整個行業的動向及走向,并占據著利潤最高地。誰能以最快的速度、最好的技術占領這塊高地,誰就能占據這個行業的主動權,可以輕而易舉的向各個細分領域進軍。

不開玩笑的說一句,中國宣布2030年之前投入600億人民幣布局國內的精準醫療領域,試想如果2030年之前蛋白質相關核心產品還掌握在國外企業手中,那我們投入的這600億中有可能500億都用來買他們的試劑和設備了。

打個形象的比喻:長期以來,我國在高端醫療裝備及高值耗材上嚴重依賴進口(這也是我國看病貴的主因之一),就好比我國的國防引進了國際最尖端的武器,但卻仍須從國外進口這類武器的彈藥(不能自主生產),這是極其危險的!如果不能擺脫對進口產品和技術的依賴這種狀況不能被打破,那么我國生命科學的科技安全就會面臨重重?;?!科技安全是國家安全體系的重要組成,如果“關鍵技術受制于人”,那勢必將危及國家安全!

生物谷:您有著豐富的蛋白藥物研發經驗,在您看來,目前蛋白重組制造技術中存在的最大瓶頸是什么?克服這一瓶頸的關鍵入口是什么?

張維:要回答這一個問題我們首先需要弄清楚這項技術的定義。重組蛋白合成就是利用重組DNA在原核微生物和細胞中合成相關高等生物蛋白質的技術。是目前方興未艾的合成生物學中的一個重要的分支。因為這項技術的發展,人們才能大量制造出各種用于研究或者治療的蛋白質產品。歷史經驗不斷證明,一個關鍵蛋白質分子的制造往往能夠迅速推動相關領域的快速發展,例如:重組人胰島素和重組人生長因子等。目前蛋白重組制造技術的最大瓶頸就是在“制造”二字上,能否利用微生物或者細胞把蛋白大量表達出來是第一個難點,怎樣把表達出來的蛋白經過一系列工藝處理和純化拿到高質量有活性的蛋白又是第二個難點。這其中一個關鍵因素就是我們的目標蛋白是否折疊正確!大家很容易理解蛋白質實際上就是氨基酸按照一定的順序連接成串,這些固定的順序和折疊方式決定這一蛋白質的特定結構。如果不能夠正確的折疊或者稍有細微的偏差都會導致其生理學活性一落千丈。因此我認為克服這一瓶頸的關鍵就是能否根據蛋白質自身的特性關注蛋白質的正確折疊,這樣才能真正制造出高質量的重組蛋白產品及藥物。

生物谷: 您在求學階段就開始從事蛋白相關研究,歸國后又曾供職于知名外企的研發中心,期間解決了多項技術難題。這些經驗對您創立志道生物起到了怎樣的幫助?

張維:是的,從我攻讀博士學位起就一直與重組蛋白打交道??梢哉餉此?,基本上所有的生命科學領域的研究都是離不開各種各樣的蛋白質的。我做過小分子抗癌藥物的研發,這些小分子的靶點就是蛋白質,因此這些小分子藥物研發成功的關鍵就是能否制造出與人體內結構一致的靶點蛋白質。試想如果這個靶點都不對,拿到的化合物肯定也是垃圾。后來我又做過細胞信號的研究,也是研究細胞內蛋白質之間的相互作用,需要探究一些關鍵蛋白各個結構域之間的關系?;毓笪壹尤肱島團檔?,在任職期間遇到了各種蛋白制造方面的挑戰。

其中一個項目是關于一個關鍵蛋白藥物候選分子(蛋白因子A)。這個分子制造難度極大,利用哺乳細胞或酵母細胞都無法獲得大量的活性蛋白分子(10升哺乳細胞才能獲得1毫克純品蛋白),這種生產能力完全不能滿足下游動物藥理學實驗的進行。我在加入該公司第一年中,利用自己的經驗篩選出了一個可以利用變復性技術成功獲得大量該重組蛋白的關鍵化合物分子配方,在兩個月內就表達和生產出近2克純品高活性蛋白。這樣一來,后續的大動物實驗都得以順利進行。

另一個項目的蛋白因子B在放大生產及劑型方面有著致命的自身缺陷(中性PH溶解度低),正因為這一特點使得該蛋白因子的放大生產極為困難(無法等比放大)。我在純化工藝中重新設計溶液配方,避開蛋白因子B溶解度低的PH區段,實現中試放大工藝。后來又在不改變該蛋白分子活性的基礎上引入一對新的二硫鍵,解決了這種蛋白在中性PH的劑型難題。

這些經歷使我對這一領域有了較為深刻的認識。蛋白質制造是生命科學領域的核心競爭力,能否掌握這些技術關系到國家安全。認識到這一點也就找準了創業的方向。

生物谷: 我們了解到,志道生物擁有一項核心“武器”——蛋白質定向變復性技術,請介紹一下這項技術的特點,以及技術和產品的優勢。

張維:大腸桿菌表達系統是目前最常見、最穩定的外源蛋白表達系統,外源蛋白在大腸桿菌中表達時大多數是以無活性的不溶性包涵體(Inclusion bodies,IBs)形式存在,需要經過復雜、費時的變性和復性處理,形成正確的天然結構才能獲得預期的生物活性。復性過程經常發生蛋白質的聚集使得復性產率降低,因此包涵體變復性技術至今仍是應用大腸桿菌表達系統制備蛋白質的主要瓶頸問題之一。

我們的核心技術組成人員在包涵體變復性方面有著深刻的理解及豐富的產業化經驗,因此對于在將包涵體重新轉化成高活性蛋白這一方面面臨的各種問題有著自己獨到的應對方案,并將這些經驗逐步整理形成自有的技術體系。我們認為能夠成功將包涵體這種垃圾蛋白轉變成有活性的可溶性蛋白關鍵取決于表達體系的完善和復性配方的篩選。我們稱之為leto定向變復性技術,會根據蛋白自身特性在表達菌株、基因、復性配方、劑型等階段量身定做屬于該蛋白自己的流程和工藝。因此利用這種技術開發處理的產品具有:成功率極高、開發速度更快、純度活性更高、技術壁壘高等特點;正因為有這樣的優勢,我們可以利用其他同類競爭對手無法利用的變性蛋白包涵體為原料開發相應產品。因此在同類產品競爭上,我們能夠更好的控制成本、批次穩定性及其純度,使產品具有更強的競爭力。

生物谷:針對目前蛋白產業的狀況,志道生物在產品選擇及布局上,有怎樣的規劃?

張維:蛋白相關的產品在生命科學領域應用范圍極廣,擁有無限可能的想象空間。志道生物目前處于企業成長的初期,需要穩扎穩打,因此在公司上市前的產品規劃上,我們制定兩年內的目標是研發國內市場上最緊缺的產品,實現企業長期可持續的盈利和發展。

基于對我們核心技術的信心,在產品選擇和布局上,我們首選那些市場潛在需求量巨大,但是由于制造難度大、成本高、技術壁壘高、市場還處于空白區的此類產品展開攻關研究。因為這類蛋白產品一旦開發成功,將很快形成壟斷銷售,并且短期內不容易被人仿制,從而占據市場利潤最高點。(如:重組牛源胰蛋白酶就屬于此類產品)在取得專利授權后,此類專利技術還將以專利授權許可使用的模式獲得長期、穩定的收益。一些國際領先的技術將申請PCT專利,為將來技術和產品出口國際市場打好基礎。

其次,我們選擇在細分市場領域一些國內企業由于各種原因還無法制造、或者制造出來無法滿足客戶需求的、國外企業壟斷的一類產品,開發同類產品替代進口,打破進口產品的壟斷。同時針對終端用戶痛點,利用我們的技術優勢,布局及研發出附加值更高、性能更優的產品。(如:目前市場上緊俏、完全依賴進口的細胞因子和重組抗原產品)真正實現以自主核心技術的科技創新打破國外企業在產品和技術上的壟斷,為健康中國建設提供有力支撐!

從2017年開始,在我們的高端蛋白產品逐步占據較高市場份額的同時,我們將迅速啟動儲備中的生物創新藥的研發,同時展開數個原創藥項目的動物試驗,并且借力資本市場,加速推進研發進程!在幫助我國生命科學領域實現高端蛋白產品的自主供給之后,致力于創新藥物的研發,為人類攻克疾病、改善生命質量,是我們志道生物追求的終極目標!


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張 維 博士 ?志道生物創始人& CEO

2002年獲得英國政府頒發的全額獎學金(ORS),于2002年至2006年在英國及歐洲排名第一的藥學院(曼徹斯特大學藥學院)攻讀博士學位,師從英國著名蛋白及分子診斷學家,英國皇家化學學會院士肯特.道格拉斯教授;博士畢業后就職于英國著名腫瘤研究中心,倫敦癌癥研究所MRC細胞及分子生物學研究中心,任高級研究員;后又赴美國德克薩斯大學奧斯丁分校藥學院(美國排名第二的藥學院)從事博士后研究;學成回國后就職于諾和諾德(中國)研發中心,在就職期間組建研發團隊和領導過該公司全球重組蛋白藥物研發項目兩項,技術平臺項目一項。

頭像

北京志道生物科技有限公司成立于2014年12月,是由在海外留學和工作多年的生物學博士創辦的高科技企業。 志道生物的核心科研團隊由具有多年海外留學經歷及國外大型生物制藥企業研究經驗的博士和博士后組成。

志道生物致力于生命科學領域的蛋白質科學研究,擁有先進的定向蛋白變復性技術。?志道生物擁有自主研發的高通量蛋白質復性篩選及純化技術平臺、定點蛋白質偶聯設計平臺、高通量蛋白質藥物劑型開發技術平臺等先進技術,位居國際前列。

志道生物在蛋白質科研領域不斷開拓創新,發展出擁有自主知識產權的技術支撐體系,突破了國際巨頭在蛋白科技領域的壟斷。

經過堅持不懈的努力,志道生物已充分掌握重組蛋白產品及藥物研發過程中從結構設計、純化工藝及其穩定劑型相關的多項核心技術,進一步鞏固了在業界的核心競爭力。

文章轉自:生物谷

文章來源://www.bioon.com/z/interviewnew/zhangwei.html