免疫治療即為通過人體自身免疫系統攻擊癌細胞達到治愈癌癥目的的治療方法,它已成為除傳統化療、放療以及靶向治療以外的新型癌癥治療方法,且優勢明顯。而細胞因子在免疫治療中扮演了怎樣的角色呢?

— 免疫治療種類 —

1.非特異性免疫治療

吞噬細胞、NK細胞可分泌多種細胞因子,如白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、粒細胞-集落刺激因子(GM-CSF)等。直接給予相關細胞因子可能達到調節免疫細胞激活、增殖的作用。目前有幾種重組細胞因子被美國食品與藥物管理局(FDA)批準用于抗腫瘤免疫刺激劑,如IFN-α2a、IFN-α2b和IL-2等。另外,GM-CSF在臨床上也被用作移植患者或化療后癌癥患者的免疫重構劑。

2.腫瘤疫苗

2010年,美國FDA批準將sipuleucel-T疫苗用于無癥狀或癥狀輕微的轉移性激素抵抗性前列腺癌的治療,這標志著腫瘤疫苗從基礎研究正式走向臨床應用。

3.過繼性免疫細胞療法

即自體免疫細胞治療技術。這是指將體外激活的自體或異體免疫效應細胞輸注給患者,目的是借此殺傷患者體內腫瘤細胞。這也正是肺癌明智選擇共識中所涉及的免疫細胞治療部分?!按由鮮蘭?0年代中期起,細胞生物治療興起,幾乎所有疾病都接受自體血回輸的淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)治療,而2008年該技術又‘改頭換面’出現,名字換成了‘細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)免疫治療’。時至今日,此技術在全國各地廣泛開展起來,但有關前瞻性、回顧性的臨床研究都不能為其提供充足的證據支持。對美國臨床試驗(Clincal?Trials)網站上登記的研究進行搜索后,發現全世界進行CIK免疫治療肺癌的只有中國,而中國也只有8項研究在此網站進行了注冊?!保ㄗⅲ閡怨愣∪嗣褚皆何庖渙淌讜凇胺偉┱鎦蚊髦茄≡裨滄闌帷鄙系姆⒀?。)

4.單克隆抗體

目前已經有數十種單抗被批準用于腫瘤治療,包括大家非常熟悉的曲妥珠單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗等靶向治療藥物,目前備受關注的程序性死亡受體1(PD-1)及其配體1(PD-L1)相關的免疫靶向治療藥物也隸屬于此類。

—?免疫細胞治療研究中常見的細胞因子作用機制?—

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白細胞介素1(IL-1α、IL-1β):

IL-1α與IL-1β由不同的基因編碼,在體內共用相同的受體,具有同樣的生物學活性。IL-1可體外刺激CD4+T細胞的增殖,誘導IL-2的產生,共刺激CD8+/IL1R+T細胞活化,并刺激成熟的B細胞增殖和免疫球蛋白的分泌。

當IL-1α與IFN-γ和激活性CD3單抗合用時,可以明顯提高CIK 的細胞毒作用。

白細胞介素2(IL-2):

白細胞介素2廣泛應用于促進T細胞和NK細胞的活化和增殖。白介素2能夠刺激NK細胞增殖、增加細胞毒作用并刺激NK細胞分泌多種細胞因子。

IL2活化T細胞的一個缺點是可以激活CD4+ ?FoxP3 ?Treg調節細胞。Treg可以抑制T細胞的活化和腫瘤殺傷。其次,白細胞介素2還可以誘導活化的T細胞凋亡。IL-2還會引起T細胞過度分化,形成殺傷能力較弱的老化T細胞。目前對IL2的觀點認為它是T細胞的調節因子而不是純粹的激活因子。因此逐漸有被其他白介素如IL7, IL15,IL21等取代的趨勢。

白細胞介素4(IL-4):

IL-4通過抑制巨噬細胞的生長,從而引導單核細胞向DC方向分化。培養體系中不加IL-4時單核細胞將分化為巨噬細胞。同時,IL-4還有降低細胞表面CD14分子的表達。CD14表達水平的降低是單核細胞分化為DC的重要標志。

白細胞介素-4的生物作用包括刺激活化B細胞和T細胞增殖、 CD4+T細胞分化成II型輔助T細胞,刺激Th2分泌IL-4, IL-5,IL-6, IL-10和IL-13。它也在調節體液免疫和適應性免疫中起關鍵作用,誘導B細胞抗體類別轉換向IgE,上調MHC II的產生。

IL-4和GM-CSF 共同作用可使單核細胞定向分化為未成熟DC(immatureDC),此時的DC具有較強的抗原攝取和加工能力,但抗原遞呈能力較弱。因此建議與促DC成熟的TNF-α順序使用。

相對于IL4對Th2特異性的誘導作用,IL12可特異性誘導Th1的分化,從而維持長時程的抗腫瘤活性,在體外細胞培養中得到越來越多的應用。

白細胞介素7(IL-7):

白細胞介素7通過與白介2共用γc受體亞單位,刺激T細胞的存活增殖和維持。白介素7可以為Na?ve T細胞和記憶T細胞提供持續的刺激信號。相對于IL2的功能,IL7激活CD8+ T細胞而不會激活CD4+ ?FoxP3+ ?Treg細胞。在小鼠模型中,IL7可刺激抗原特異性T細胞的增殖,并在兩項臨床試驗中應用。白介7的另一個臨床應用為化療或造血干細胞移植后用于恢復T細胞數量。

白細胞介素15(IL-15):

白細胞介素15通過與白介2共用γc受體亞單位,刺激T細胞的活化與增殖。白介素15的在免疫細胞治療中的優勢在于不會引起活化的T細胞凋亡。IL15在免疫治療中的另一個特性是維持記憶性T細胞,從而對長期抗腫瘤活性中起到重要作用。白介15抗腫瘤的特性源于其對CD8+效應T細胞的刺激活性,同時IL15可活化NK細胞,NKT細胞和γδT細胞。

白細胞介素21(IL-21):

白細胞介素21與其他白介2家族成員一樣通過一個特異性受體亞單位及IL2受體γc亞單位復合受體發揮其生物學功能。IL21的多種生物學效應包括:促進CD4+和CD8+ T細胞的增殖,增強CD8+ T細胞和NK細胞的細胞毒性而不引起活化產生的細胞凋亡。

IL21與IL2相比一個顯著優勢在于優先擴增CD27+CD28+的CD8+ T細胞。通常認為這一細胞類群是“年輕”的T細胞,具有更強的細胞毒作用。同時IL21不會引起Treg的擴增。由于IL21體外刺激抗原特異性T細胞產生和提高對抗原親和力的卓越效果,在免疫細胞治療中得到越來越廣泛的應用。

白細胞介素12(IL-12):

白細胞介素12是活化的T細胞和NK細胞的生長因子。促進CD4+ T細胞分化為CD4+ Th1 T細胞,增強CD8+ CTLs細胞活性。白介12通過多種機制促進免疫細胞的腫瘤殺傷活性,其作用機制與劑量、時間、其他相互作用的細胞因子等有關。在小鼠抗黑色素體內模型中,高劑量的IL12通過NK細胞起作用,而低劑量的IL12則通過NKT起到腫瘤殺傷作用。

白細胞介素18(IL-18):

白細胞介素18能夠刺激NK細胞和CD8+ T細胞分泌伽馬干擾素(IFNγ),增強NK細胞與CD8+ T細胞的細胞毒作用。白介18的其他生物學作用包括促進巨噬細胞的活化,Th1 CD4+ T細胞的發育,促進淋巴細胞表達FasL等功能。

粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF):

GM-CSF是發現最早的對于DC有作用的細胞因子之一。GM-CSF在DC培養中的功能是促進單核細胞向大巨噬樣細胞分化,促進細胞表面MHC II類分子的表達,從而增強細胞的抗原遞呈功能。此外,GM-CSF還可促進DC的存活。GM-CSF在多種腫瘤模型中表現出激活免疫反應的活性。GM-CSF抗腫瘤活性來源于其激活巨噬細胞和樹突狀細胞(DCs)的生物學功能。GM-CSF還能促進DC細胞成熟,促進共刺激分子上調和CD1d受體表達,從而參與抗原呈遞功能。早期的研究表明CD4+和CD8+ T細胞參與了GM-CSF激活的抗腫瘤免疫。最近的研究表明GM-CSF參與的抗腫瘤活性中,NKT起到重要作用。

伽馬干擾素(IFN-γ):

伽馬干擾素屬于II類干擾素可以激活巨噬細胞,誘導抗原呈遞細胞(APCs)上的MHC I, MHC II和共激活分子表達。此外,伽馬干擾素可以誘導蛋白酶體的表達變化從而增強抗原呈遞能力。伽馬干擾素還可以促進CD4+ T細胞向Th1分化,阻遏依賴于IL-4的B細胞亞型切換。伽馬干擾素通過磷酸化JAK1和JAK2蛋白進而激活JAK-STAT細胞途徑。

干擾素的免疫調節作用表現在對宿主免疫細胞活性的影響,如對巨噬細胞、T細胞、B細胞和NK細胞等均有一定作用:促進巨噬細胞MHCⅡ類分子的表達,增強其抗原遞呈能力;促進B細胞和CD8+T細胞的分化,但不能促進其增殖;增強TH1細胞的活性,增強細胞免疫功能;增強中性粒細胞吞噬能力;活化NK細胞,增強其細胞毒作用;使某些正常不表達MHCⅡ類分子的細胞(如血管內皮細胞、某些上皮細胞和結締組織細胞)表達MHCⅡ類分子,發揮抗原遞呈作用。

腫瘤壞死因子(TNFα):

TNF-α可下調未成熟DC的巨胞飲作用和表面Fc受體的表達,上調細胞表面 MHC I類、II類分子和B7家族分子(CD80, CD86等)的表達,使未成熟DC分化為成熟DC(mature DC),此時DC的抗原攝取和加工能力明顯減弱,而抗原遞呈能力顯著增強,可極強的激活T細胞。TNF刺激單核細胞和巨噬細胞分泌IL-1,增強IL-2依賴的胸腺細胞、T細胞增殖能力,促進IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子產生,增強有絲分裂原或外來抗原刺激B細胞的增殖和Ig分泌。

轉載自Cell

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